《塑料容器液體制劑制瓶（袋）灌裝封口一體機》標準征求意見

添加時間：2017-03-15 點擊量：1667

起草單位：湖南千山制藥機械股份有限公司。
本標準聯系人：郝曉芳18684996873


 塑料容器液體制劑制瓶（袋）灌裝封口一體機

1. 范圍

本標準規定了塑料容器液體制劑制瓶（袋）灌裝封口一體機的標記、要求、試驗方法、檢驗規則、標志、使用說明書、包裝、運輸和貯存。
本標準適用于大容量注射劑的內封式塑料輸液袋、小容量液體制劑的塑料安瓿、塑料瓶滴眼劑、塑料瓶口服液的制瓶（袋）灌裝封口一體機（以下簡稱一體機）。

1. 規范性引用文件

下列文件對于本文件的應用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，僅注日期的版本適用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其******版本（包括所有的修改單）適用于本文件。
GB/T 191  包裝儲運圖示標志
GB 5226.1-2008  機械電氣安全 機械電氣設備 第1部分：通用技術條件
GB/T 6388  運輸包裝收發貨標志
GB/T 9969  工業產品使用說明書  總則
GB/T 10111  隨機數的產生及其在產品質量抽樣檢驗中的應用程序
GB/T 13306  標牌
GB/T 13384  機電產品包裝通用技術條件
GB/T 16292-2010  醫藥工業潔凈室(區)懸浮粒子的測試方法
GB/T 16769  金屬切削機床  噪聲聲壓級測量方法
YBB 00012002  低密度聚乙烯輸液瓶（試行）
YBB 00022002  聚丙烯輸液瓶（試行）
YBB 00062002  低密度聚乙烯藥用滴眼劑瓶（試行）
YBB 00072002  聚丙烯藥用滴眼劑瓶（試行）
YY/T 0114-2008  醫用輸液、輸血、注射器具用聚乙烯專用料
YY/T 0216-1995  制藥機械產品型號編制方法
YY/T 0242-2007  醫用輸液、輸血、注射器具用聚丙烯專用料
中華人民共和國衛生部  衛生部令第79號 藥品生產質量管理規范（2010年修訂）
國家藥典委員會  中華人民共和國藥典（2015年版）

1. 標記
   1. 型號編制

按YY/T 0216-1995的規定編制。
 
 
   S    Y  × 
                              
                       
                        規格參數：模具頭數
                        特征代號：一體機
                        型式代號：塑料瓶（袋）
                        功能代號：大容量注射劑機械（S），小容量注射劑機械（A），滴眼劑機械（D）,口服液劑機械（Y）
3.2 標記示例
ASY8型：表示模具頭數為8的塑料安瓿小容量注射劑制瓶灌裝封口一體機。
DSY8×2型：表示模具頭數為8×2的塑料瓶滴眼劑制瓶灌裝封口一體機。
SSY8×2型：表示模具頭數為8×2的內封式塑料輸液袋制袋灌裝封口一體機。
YSY8型：表示模具頭數為8的塑料口服液瓶制瓶灌裝封口一體機。

1. 要求
   1. 材料
      1. 成型模具應選用導熱、耐磨、耐腐蝕的材料。
      2. 一體機與塑料粒子、瓶（袋）、藥液及有要求的工藝介質接觸的材料均應無毒、耐腐蝕、不脫落，不與藥品或有要求的工藝介質發生化學反應、吸附，或向藥品中釋放物質。密封圈、軟管、灌裝膜片等高分子材料應通過USP class Ⅵ認證。
      3. 一體機中需要消毒、滅菌的零部件材料應能適應高溫蒸汽或化學氣體的消毒滅菌。
      4. 過濾器材料應不脫落纖維、不含石棉、不與物料發生反應、釋放物質或吸附作用對產品質量造成不良影響。
   2. 外觀
      1. 一體機的外表面應簡潔、平整、易清潔。允許涂鍍的表面其涂覆層應密實，不得脫落。
      2. 儀表和電氣操作件應有清晰標識。外接管道應排列整齊，主要管道應標明內容物名稱和流向。
   3. 性能
      1. 一體機的外露傳動部件應有安全防護裝置。加熱工位應有絕熱保護裝置。
      2. 大（小）容量注射劑和滴眼劑一體機的制瓶（袋）和灌封裝置應自帶A級空氣風淋裝置。
      3. 非最終滅菌產品的一體機 A級潔凈區應有在線監測塵埃粒子數的功能，監測數據應能顯示。監測點數量及其布置應符合GB/T16292-2010的規定。
      4. 藥液灌裝前、有要求的工藝介質進入使用點前應經過濾精度不大于0.22μm的除菌過濾器或呼吸過濾器過濾。過濾器應能進行完整性檢測。
      5. 一體機內不同潔凈區之間應有隔離裝置。輸送裝置應不得穿越不同級別潔凈區。
      6. 一體機管路系統應無死角、盲管，無滲漏。液體能排盡。
      7. 大（小）容量注射劑和滴眼劑的一體機藥液灌裝系統應能在完全裝配后滅菌，與藥液、有要求的工藝介質直接接觸的設備表面、各接管、閥門、應能在位清洗、在位滅菌；口服液劑的一體機藥液灌裝系統應在位清洗、干燥。
      8. 清洗、滅菌質量應符合：

1. 清洗質量：

     ——表面干燥和無嗅限度；
    ——殘留物濃度限度≤1.5ug/cm2(10 mg/L)；
    ——微生物限度≤100CFU/ml。

1. 滅菌質量：

——內毒素小于0.25 EU/ ml；
——微生物存活概率小于等于10-6。

1. 在位清洗、滅菌（或干燥）完成后至生產前，灌裝系統的管道壓力應維持正壓。
2. 一體機用于控制和監測在位滅菌的溫度探頭應分開設置。
3. 計算機系統應包括不少于三級以上的用戶管理系統、電子簽名、電子記錄。
4. 進入擠出模具前塑料粒子的塑化溫度應能在110℃～250℃范圍內設定，實際溫度與設定溫度的誤差應為±2℃。
5. 吹氣壓力應能在0.05MPa～0.25MPa范圍內設定，顯示壓力和設定壓力的誤差應為±0.01 MPa。
6. 一體機擠出螺桿表面粗糙度值應Ra≤0.8μm。管坯模具和成型模具內表面粗糙度值應Ra≤0.4μm。
7. 蓋熔封裝置的加熱溫度和加熱時間應可設定和控制，溫度誤差為±5℃。
8. 送蓋裝置應能導向整理、剔除異位和重疊蓋。
9. 廢料切除工位的廢料應能集中收集。
10. 一體機運轉應平穩，無卡阻，無異常聲響。
11. 一體機負載噪聲應不大于75dB（A）。
12. 一體機的實際生產能力應不小于標示的生產能力。
13. 安全保護功能
    1. 一體機發生下列情況之一時，應停機報警：

1. 廢料切除工位、蓋熔封工位定位不準時；
2. 未按正常操作強行打開防護門時；
3. 成型膜腔中的吸塑真空度值低于0.075 MPa時。
   1. 一體機應有緊急停機功能。
   2. 一體機吹氣壓力低于設定值應停機或不能啟動。
   3. 塑化溫度低于設定值應停機或不能啟動，高于設定值應報警。
   4. 模腔冷卻水溫度高于設定值應報警。
   5. 塑料粒子料斗中物料低于設定位應報警，無料應報警停機。
   6. 送蓋裝置中物料低于設定位應報警。
   7. 一體機應能顯示4.4.1~4.4.7所列故障原因和所在工位。
4. 制瓶（袋）灌裝封口質量
   1. 制瓶（袋）、封口質量
      1. 外表面應光滑、無劃痕。
      2. 壁厚差異應不大于0.2mm。
      3. 合模線和封口處應不滲漏。
      4. 內封式塑料輸液袋的管口與組合蓋焊接時，熱合線應均勻一致，管口與蓋的中心偏離應不大于0.5mm。
      5. 低密度聚乙烯內封式塑料輸液袋應符合YBB 00012002的規定，聚丙烯內封式塑料輸液袋應符合YBB 00022002的規定 ；低密度聚乙烯小容量液體制劑瓶應符合YBB 00062002的規定，聚丙烯小容量液體制劑瓶應符合YBB 00072002的規定。
   2. 灌裝質量
      1. 塑料安瓿藥液裝量誤差應符合《中華人民共和國藥典》（2015年版 四部）通則0102《注射劑》的規定。
      2. 塑料滴眼劑瓶藥液裝量誤差應符合中華人民共和國藥典》（2015年版四部）通則0105《眼用制劑》中“滴眼劑”的規定。
      3. 塑料口服液瓶藥液裝量誤差應符合《中華人民共和國藥典》（2015年版四部）通則0123《口服溶液劑 口服混懸劑 口服乳劑》的規定。
      4. 內封式塑料輸液袋藥液裝量誤差應符合《中華人民共和國藥典》（2015年版四部）通則0942《******裝量檢查法》的規定。
   3. 合格率

整機合格率98%。

1. 電氣安全
   1. 電氣系統的保護聯結電路的連續性，應符合GB5226.1-2008中8.2.3的規定。
   2. 電氣系統的絕緣電阻應符合GB5226.1-2008中18.3的規定。
   3. 電氣系統的耐壓試驗應符合GB5226.1-2008中18.4的規定。
   4. 電氣系統的按鈕應符合GB5226.1-2008中10.2的規定。
   5. 電氣系統的指示燈和顯示器應符合GB5226.1-2008中10.3的規定。
   6. 電氣系統的配線應符合GB5226.1-2008中13.1.1、13.2.1、13.2.2、13.3、13.4.1的規定。
   7. 電氣系統的標記、警告標志和參照代號應符合GB5226.1-2008中第16章的規定。

1. 試驗方法
   1. 材料試驗

    查驗材料質量證明書，當不能證明材質時按相應材料的標準進行檢驗。

1. 外觀試驗

目測查驗。                            

1. 性能試驗
   1. 安全裝置試驗

目測確認安全防護裝置和絕熱保護裝置。

1. A級空氣風淋裝置試驗

查驗確認一體機自帶的A級空氣風淋裝置。按GB/T 16292-2010的規定檢測風淋裝置中的懸浮粒子。用風速儀測量風淋裝置中的風速是否達到0.45×(1±0.2)米/秒。使用校驗過的精密微壓力計，在A級空氣風淋區和周圍環境之間測量壓差。對風淋裝置的過濾器進行完整性檢測。

1. 在線監測試驗

查驗非最終滅菌產品一體機的塵埃粒子在線監測裝置，目測監測數據顯示。

1. 藥液、氣體過濾器試驗

查驗確認無菌空氣過濾器的結構（包括完整性檢測的測試接口）、材質、過濾精度等質量證明書。

1. 不同潔凈區隔離裝置試驗

查驗確認一體機內不同潔凈區之間有無隔離裝置，輸送裝置是否穿越不同級別潔凈區。

1. 管路結構及滲漏試驗

查驗確認管路結構。通入飲用水，查驗水的流向和排水情況。
氣路管道通入不小于0.6MPa壓縮氣體后關閉閥門，耳聽有無漏氣聲，確認氣路有無漏氣。負載試驗后，用干燥的棉布檫拭液體管道的連接處，確認有無漏液。

1. 在位清洗和在位滅菌（或干燥）功能試驗

查驗大（小）容量注射劑和滴眼劑的一體機灌液系統能否在完全裝配后滅菌；與藥液、有要求的工藝介質直接接觸的設備表面、各接管、閥門能否在位清洗、在位滅菌；口服液一體機灌裝系統能否在位清洗、干燥。

1. 清洗、滅菌質量試驗
   1. 試驗條件

1. 試驗環境：《藥品生產質量管理規范》規定的潔凈級別。
2. 注射用水：符合藥典(2015年版)規定，進入清洗前經0.22μｍ過濾器過濾；壓力不小于0.25MPa；溫度70℃～80℃。
3. 純蒸汽：壓力不小于0.25MPa  溫度不低于122℃  經0.22μｍ過濾器過濾；
4. 清洗用密封罩: 材質符合4.1.2要求。
5. 測溫傳感器。A級精度，校檢周期內使用。
6. 取樣器具：500ml普通取樣瓶、醫用棉簽、500mL無菌取樣瓶。
7. 灌裝12%的核黃素水溶液后立即進行清洗滅菌。
   1. 操作程序
      1. 清洗程序                      
8. 用密封罩罩住灌裝頭,緊固密封。將注射用水接管與藥液進口管連接。密封罩的排水（汽）管道與室外下水道接通；
9. 打開注射用水閥門；
10. 開啟機器，在控制屏上啟動清洗程序；
11. 清洗程序完成以后，用500ml普通取樣瓶在設備最下游的排放口取最后一次淋洗水2瓶；按表2規定的設備區域用醫用棉簽各擦拭25cm2取樣：樣品送化驗室檢測。

1. 醫用棉簽擦拭取樣位置

序號	部件名稱	檢測方法
1	藥液過濾器底座	醫用棉簽擦拭
2	藥液過濾器前隔膜閥	醫用棉簽擦拭
3	緩沖罐閥門	醫用棉簽擦拭
4	灌裝機構藥液入口	醫用棉簽擦拭
5	灌裝機構（孔板）	醫用棉簽擦拭
6	藥液管線密封墊圈	醫用棉簽擦拭

1. 滅菌程序

1. 關閉注射用水閥門，拆移注射用水接管，將純蒸汽接管與藥液進口管連接；
2. 確認一體機各風險風險點的溫度傳感器位置；
3. 開啟機器，在控制屏上啟動滅菌程序；
4. 打開蒸汽閥，向灌裝系統連續通純蒸汽，當所有溫度傳感器顯示溫度達到122℃后，滅菌計時30min，關閉蒸汽閥；
5. 最后接通注射用水管道，沖洗2min，供取樣檢測；
6. 滅菌程序完成以后用500ml無菌取樣瓶在設備最下游的排放口取最后淋洗水2瓶。樣品送化驗室檢測。
   1. 在位清洗、滅菌效果確認
      1. 檢測方法

殘留物限度按中國藥典（2015版）規定的 0401 《紫外-可見分光光度法》檢查；微生物限度按中國藥典（2015版）規定的《微生物限度檢查法》檢查；細菌內毒素按中國藥典（2015版）規定的 1143 《細菌內毒素檢查法》檢查；無菌保證值按中國藥典（2015版）規定的 1101《無菌檢查法》檢查。

1. 判斷規則

    重復上述試驗三次，三次試驗的結果均合格。

1. 在位清洗、滅菌（干燥）后的灌裝管道壓力試驗

模擬在位清洗、滅菌（干燥）試驗，試驗過程中和結束后，目測灌裝系統壓力表數值變化，查驗管道系統壓力。

1. 在位滅菌溫度探頭試驗 

在位清洗、滅菌（干燥）試驗時目測查驗。

1. 計算機系統控制試驗 

用戶管理系統驗證：按創建的用戶級別管理組，采用不同權限級別的用戶名訪問系統，驗證進入系統后的任何操作與該用戶權限是否保持一致。
電子簽名驗證：用戶進入系統后，對每項參數做出更改時，需輸入用戶名與密碼，系統自動驗證該用戶是否在系統中注冊及擁有的權限。
電子記錄驗證：操作完成后，打開電子記錄，驗證操作者登錄的時間、輸入的工藝參數及生產過程的重要記錄是否與實際一致。

1. 塑化溫度設定控制試驗

將測溫儀的熱電阻置于一體機最后塑化加熱段的測溫點的同一部位，當溫度達到設定溫度后，10min記錄一次測溫儀讀數，連續記錄三次，查驗測溫儀顯示的溫度波動值是否在設定的塑化溫度誤差范圍內。
合格后，調整設定溫度，重復上面的試驗，證明塑化溫度的可調可控。

1. 吹氣壓力設定控制試驗

在規定范圍內設定無菌空氣壓力，用1.6級精度的壓力表檢測設定的壓力, 10min記錄一次壓力表讀數，連續記錄三次，查驗壓力表顯示的壓力波動值。合格后，調整設定壓力，重復上面的試驗，證明吹氣壓力的可調可控。

1. 表面粗糙度試驗

    用粗糙度測量儀檢測。

1. 熔封裝置加熱溫度和時間控制試驗

    在控制菜單中設定加熱溫度和加熱時間值，用紅外線測溫儀測量加熱板的溫度變化，用秒表記錄加熱時間。

1. 送蓋裝置導向、剔除試驗

負載試驗時，目測查驗。

1. 廢料收集試驗

負載運行時查驗。

1. 運行試驗

    啟動一體機空載運行2 h，目測運行狀態，耳聽雜音。

1. 噪聲試驗

負載試驗現場，按GB/T 16769的規定測試噪聲。

1. 生產能力試驗

按標示的生產能力，用飲用水作為灌裝藥液負載運行，連續統計10min的產量，按式（1）計算實際生產能力，與標示的生產能力比較。
      q =  ×60 …………………………………………………………… (1)
式中：q——實際生產能力：ml/瓶（袋）/h
      n——試驗時間內的產量:瓶（袋）
      t——試驗時間:min

1. 安全保護功能試驗
   1. 停機報警試驗

逐項模擬4.4.1所列情況，查驗停機報警功能

1. 緊急停機功能試驗

按急停按鈕，觀察是否停機。

1. 吹氣壓力連鎖控制試驗

 設定氣源壓力低于設定值，按啟動按鈕，觀察一體機能否啟動。
一體機運行時，將氣源壓力值調至低于設定值，觀察是否停機。

1. 塑化溫度連鎖控制試驗

設定塑化溫度低于設定值，按啟動按鈕，觀察一體機能否啟動；
一體機運行時，模擬塑化溫度低于設定值是否停機，高于設定值是否報警。

1. 模腔冷卻水溫度連鎖控制試驗

模擬模腔冷卻水溫度高于設定值，觀察是否報警。

1. 塑料粒子輸送量控制試驗

負載運行時，使料斗內的塑料粒子低于設定位，查驗是否報警，無料時是否停機并報警。

1. 送蓋量控制試驗

    負載運行時，使送蓋裝置內的物料量低于設定位，查驗報警功能。

1. 故障顯示功能試驗

進行5.4.1~5.4.7試驗時，逐項查驗故障原因和位置顯示功能。

1. 制瓶（袋）、灌裝、封口質量試驗

5.5.1 試驗條件  

1. 試驗環境應符合《藥品生產質量管理規范》規定的C級背景下的A級。制造廠采用自然環境。
2. 氣源壓力：0.8MPa～1MPa；除油去水。制造廠使用自產壓縮空氣。
3. 冷卻介質：飲用水，溫度不大于12℃，壓力0.2MPa。
4. 熱源：電容量75 kW  380 V  50 Hz。
5. 試驗物料
   1. PE（聚乙烯）：符合YY/T 0114-2008規定。
   2. PP（聚丙稀）：符合YY/T 0242-2007規定。
   3. 容器規格：大容量注射劑：250ml，小容量液體制劑：10ml。
   4. 灌裝液體: 注射用水。制造廠可用飲用水。
6. 試驗參數
   1. 塑化溫度：PE 170℃；PP  190℃。
   2. 無菌空氣壓力：0.16 MPa。
   3. 模腔真空壓力：控制在0.075MPa～0.085MPa范圍內。
   4. 運行速度：標示生產能力。
7. 試驗程序

    接通電源，輸入試驗物料，啟動一體機運行，先制瓶（袋）、不灌液運行20 min，其中隨機抽取100件進行制瓶（袋）質量試驗。然后制瓶（袋），灌液、封口運行10 min，隨機抽取100件進行灌裝質量試驗。

1. 制瓶（袋）、封口質量試驗
   1. 目測未灌液樣品外觀質量。
   2. 在外觀檢查合格的樣品中任取不少于5件（小容量樣品取完整的一板），分別按子母線方向剪成四等份，并用千分尺分別測量每一等份離底部10mm、20mm的兩個點壁厚，計算測點******與最小壁厚誤差。
   3. 隨機取灌液后的樣品，放入-0.098 MPa的真空箱里，按正立、倒立、左右側置各保壓5 min,然后檢查藥液泄漏情況。
   4. 目測內封式塑料輸液袋管口與蓋的焊接質量，用精度0.02mm的深度尺測量管口與蓋的中心距偏差。
   5. 小容量瓶（如塑料安瓿、滴眼劑瓶、口服液瓶）的其它性能對應YBB 00062002或YBB 00072002的相關規定檢驗。
   6. 大容量注射劑瓶的其它性能對應YBB 00012002或YBB 00022002的相關規定檢驗。
2. 灌裝質量試驗 

5.5.6.1 小容量注射劑（塑料安瓿）的裝量按《中華人民共和國藥典》（2015年版 四部）通則0102《注射劑》的規定檢驗。
5.5.6.2 滴眼劑的裝量按《中華人民共和國藥典》（2015年版 四部）通則0105《眼用制劑》中“滴眼劑”的規定檢驗。
5.5.6.3 小容量口服液的裝量按《中華人民共和國藥典》（2015年版 四部）通則0123《口服溶液劑 口服混懸劑 口服乳劑》中“口服溶液劑”的規定檢驗。
5.5.6.4 50ml以上大容量注射劑的裝量按《中華人民共和國藥典》（2015年版 四部）通則0942《******裝量檢查法》中的“容量法”檢驗。

1. 合格率試驗

按式(1)計算合格率:
                               A= %................................ (1)
式中：
A——合格率，%
N——不合格品數，（制瓶（袋）、裝量、封口的不合格品總數）

1. 電氣安全試驗
   1. 電氣系統的保護聯結電路的連續性、絕緣電阻和耐壓試驗，應分別按GB 5226.1 -2008中18.2和GB/T 24342－2009中6.2，以及GB 5226.1 -2008中18.3和18.4的規定進行。
   2. 電氣系統的按鈕、指示燈和顯示器、配線、標記、警告標志和參照代號，分別按GB 5226.1-2008中10.2、10.3、13.1.1、13.2.1、13.2.2、13.3、13.4.1和第16章的規定進行。

上一篇：暫無
下一篇：煤炭清潔計劃出臺分質分級階梯利用